El cerebro podría estar a punto de vivir su «momento Ozempic»

La última obsesión de la industria farmacéutica consiste en imitar el sistema que mantiene a las personas despiertas

The Economist

Un péptido ha transformado recientemente la medicina. Los medicamentos basados en el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), una hormona que libera el ... intestino tras una comida, comenzaron como tratamientos para la diabetes antes de demostrar una eficacia notable a la hora de ayudar a las personas a perder peso. Desde entonces, han demostrado ser beneficiosos en el tratamiento de enfermedades cardíacas, renales, apnea del sueño y otras dolencias. Las empresas farmacéuticas apuestan ahora por que otros dos péptidos, las orexinas, puedan seguir un camino similar para tratar diversas afecciones relacionadas con el cerebro.

El 5 de agosto, la autoridad reguladora de medicamentos de Estados Unidos aprobó el oveporexton, fabricado por Takeda, una empresa farmacéutica japonesa, como el primer agonista de las orexinas (es decir, una molécula que estimula los mismos receptores de la superficie celular) para la narcolepsia, un trastorno que provoca en los pacientes un sueño excesivo durante el día y les hace propensos a quedarse dormidos sin previo aviso. Alkermes, una empresa biotecnológica irlandesa, está desarrollando un fármaco competidor. Eli Lilly, cuya suerte ha cambiado radicalmente gracias a los GLP-1, no tiene intención de perderse otro auge de los péptidos. En junio adquirió Centessa, una empresa biotecnológica con un fármaco basado en la orexina en fase inicial de ensayos, en una operación valorada en hasta 7800 millones de dólares, dependiendo del éxito de los ensayos. El banco Morgan Stanley calcula que los medicamentos basados en la orexina podrían generar 16 000 millones de dólares al año para 2035 solo con la narcolepsia y los trastornos del sueño relacionados. En cambio, la actual gama de medicamentos para la narcolepsia tiene unas ventas anuales de unos 3000 millones de dólares.

Y el entusiasmo no se limita únicamente a la narcolepsia, que se estima que afecta a una de cada 2000 personas en Estados Unidos. Las orexinas ayudan a coordinar el sueño, la atención, la motivación y el sistema de recompensa del cerebro. Las farmacéuticas esperan que los medicamentos basados en la orexina puedan, con el tiempo, tratar la depresión, el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y la adicción, afecciones que afectan a cientos de millones de personas.

Las orexinas fueron descubiertas hace casi tres décadas por dos equipos que trabajaban de forma independiente. En enero de 1998, Luis de Lecea y sus colegas del Scripps Research Institute de La Jolla (California) descubrieron los péptidos y los denominaron «hipocretinas». Semanas más tarde, un grupo dirigido por Masashi Yanagisawa, del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas, informó de que la inyección de los mismos péptidos en el cerebro de ratas hacía que los animales comieran más. Denominaron a las moléculas «orexinas», del griego «orexis», que significa «apetito».

La verdadera función de las orexinas salió a la luz al año siguiente. Emmanuel Mignot, de la Universidad de Stanford, estaba estudiando la narcolepsia hereditaria en dóberman pinscher y labradores retriever, razas de perros propensas a sufrir colapsos repentinos mientras juegan. Demostró que una mutación bloqueaba la capacidad del cerebro para responder a ellas. Ese mismo año, el laboratorio del Dr. Yanagisawa descubrió que los ratones modificados genéticamente para carecer de orexinas se quedaban dormidos y se desplomaban. A continuación, se confirmó en humanos: los pacientes narcolépticos habían perdido las neuronas especializadas que producen orexinas.

Estas neuronas se encuentran en el hipotálamo, una región del cerebro situada detrás de los ojos. Una vez liberadas, las orexinas se unen, según su naturaleza, a uno de los dos tipos de receptores de la superficie celular, OX1R y OX2R, presentes en las neuronas vecinas, activándolas. Es el OX2R el que resulta importante para mantener el estado de vigilia. Su activación estimula varios sistemas que promueven la vigilia y que dependen de otros neurotransmisores —norepinefrina, serotonina, dopamina, etc.— y hace que funcionen de forma coordinada, como el director de una orquesta. El OX1R, por su parte, está más relacionado con la recompensa y la motivación.

Te estás quedando dormido...

Las farmacéuticas aprendieron primero a desactivar el OX2R, el «director de orquesta». Los antagonistas de la orexina (que bloquean la acción de las moléculas en lugar de imitarla y, por lo tanto, favorecen el sueño) están disponibles desde 2014 como tratamientos para el insomnio. Funcionan de forma diferente a las pastillas para dormir convencionales, que potencian el GABA, uno de los principales neurotransmisores inhibidores del cerebro.

Birgitte Kornum, experta en orexinas de la Universidad de Copenhague, afirma que este tipo de pastillas inducen sedación en lugar de sueño natural y, a menudo, pierden eficacia con el uso continuado. Los antagonistas de la orexina, por el contrario, atenúan la señal de vigilia del cerebro, permitiendo que sus sistemas promotores del sueño tomen el control.

Quizá el mayor beneficio no resida en bloquear la señal de la orexina, sino en restaurarla, ya que muchos trastornos del sueño se deben a una señalización defectuosa de la orexina. La aplicación inmediata que se baraja es para la narcolepsia de tipo 1 (NT1), en la que la somnolencia diurna excesiva va acompañada de cataplejía, una pérdida repentina del control muscular que suele desencadenarse por emociones intensas. Más adelante, la narcolepsia de tipo 2 (NT2), que carece de cataplejía, y la hipersomnia idiopática, un tipo relacionado de somnolencia diurna excesiva, también están en el punto de mira de las farmacéuticas.

Los ataques de cataplejía fueron aproximadamente un tercio menos frecuentes en quienes tomaban el fármaco

La NT1 está causada por niveles anormalmente bajos de la orexina que se une al OX2R. Durante el sueño REM (movimiento ocular rápido), la fase en la que los sueños son más intensos, el cerebro paraliza el cuerpo para impedir que este reproduzca los movimientos que implican dichos sueños. Cuando alguien está despierto, esta parálisis se mantiene a raya gracias a la norepinefrina y la serotonina, dos neurotransmisores que la orexina mantiene activos. Con niveles insuficientes de orexina, el circuito de parálisis puede activarse incluso si la persona está plenamente consciente. La persona podría estar completamente despierta —por ejemplo, en medio de una carcajada— y, de repente, perder el control muscular y desplomarse en el suelo.

Sin embargo, reactivar la orexina es más difícil que desactivarla. Un antagonista solo tiene que encajar en un receptor para impedir que la orexina se una a él. Un agonista, en cambio, debe reproducir el efecto de un péptido que multiplica muchas veces el tamaño del propio fármaco. Además, debe atravesar la barrera hematoencefálica, que impide el paso de moléculas potencialmente dañinas a ese órgano.

El primer intento de Takeda, un agonista llamado firazorexton, se mostró prometedor en un principio, pero se suspendió en 2021 tras provocar daño hepático a varios pacientes. Sin embargo, los resultados publicados en mayo de 2025 sobre el oveporexton, su siguiente agonista del OX2R, causaron revuelo. En un ensayo de ocho semanas en el que participaron 90 pacientes, los voluntarios se sentaron en una habitación a oscuras para comprobar cuánto tiempo podían permanecer despiertos, un procedimiento denominado «prueba de mantenimiento de la vigilia». Sin oveporexton, muchos se quedaron dormidos en aproximadamente un minuto. Con el fármaco, lograron permanecer despiertos entre 12,5 y 25 minutos más, dependiendo de la dosis, lo que situó a muchos dentro de los límites normales. Los ataques de cataplejía fueron aproximadamente un tercio menos frecuentes en quienes tomaban el fármaco, en comparación con los participantes que recibieron un placebo. Entre los efectos secundarios se encontraban el insomnio y, en aproximadamente un tercio de los pacientes, una incómoda necesidad de orinar.

Estado de vigilia

Lo que diferencia al oveporexton no es solo su efecto, sino cómo se consigue ese efecto. Los tratamientos existentes, incluidos los estimulantes como el metilfenidato y los agentes que favorecen el estado de vigilia como el modafinilo, controlan los síntomas en lugar de la propia enfermedad. Aumentan la actividad de neurotransmisores como la dopamina y la norepinefrina en muchas partes del cerebro. Esto puede mejorar el estado de alerta, pero también puede provocar ansiedad, hipertensión arterial y problemas de sueño. Algunos fármacos también conllevan un riesgo de adicción.

Las orexinas actúan en una fase más temprana del proceso. En lugar de estimular partes concretas del sistema de vigilia, ayudan a armonizarlas. El Dr. Yanagisawa afirma que los agonistas de la orexina deberían producir un estado de vigilia más natural y estable, con menos efectos secundarios y menor riesgo de abuso que los estimulantes.

En cuanto al NT2 y la hipersomnia idiopática, el agonista de la orexina de Lilly, adquirido a través de Centessa, se está probando para tratar ambas afecciones, así como el NT1. Los datos preliminares son alentadores, aunque la muestra sea pequeña. En un ensayo con 55 pacientes, el fármaco mejoró el estado de vigilia en más de 20 minutos en personas con NT1 y en más de diez minutos en aquellas con NT2.

Soñar a lo grande

Las farmacéuticas están estudiando los efectos de los agonistas de la orexina en trastornos más frecuentes. Alkermes está probando uno de ellos en adultos para el tratamiento del TDAH, aunque los medicamentos actuales se consideran bastante eficaces, basándose en la observación de que un beneficio adicional en los pacientes con narcolepsia es una mayor agudeza de la atención, lo que sugiere que también podrían ayudar con el TDAH. Otros están explorando su uso para tratar la apnea del sueño, que es un trastorno mucho más común.

También hay ideas más tentadoras sobre el papel del otro receptor, el OX1R, en la recompensa y la motivación, aunque la investigación científica al respecto está menos desarrollada. El Dr. Yanagisawa afirma que el bloqueo del OX1R parece prometedor para frenar las ansias adictivas. Activar el receptor, en lugar de bloquearlo, es un enfoque más especulativo, pero él cree que potenciar la señal de la orexina en los circuitos de recompensa del cerebro podría ayudar a tratar algunos tipos de depresión e incluso aumentar la motivación.

Se trata de indicios, no de pruebas, y será necesario realizar ensayos rigurosos antes de que cualquier fármaco llegue al mercado. El hambre y el sueño, sostiene Dan Skovronsky, director científico de Lilly, son ambos «mecanismos maestros de homeostasis», es decir, sistemas que mantienen el equilibrio del organismo. Cuando fallan, surgen las enfermedades. La amplia utilidad de los medicamentos basados en el GLP-1 ha demostrado lo que se puede lograr al actuar sobre todo un sistema regulador. Las farmacéuticas esperan que las terapias con orexina tengan un éxito similar.