Creen que CRISPR podría adaptarse para crear un tratamiento de nueva generación contra la gripe, ya se trate de las cepas estacionales que asolan anualmente los hemisferios norte y sur o de las preocupantes nuevas variantes en aves y otros animales salvajes que podrían desencadenar la próxima pandemia.
CRISPR puede editar el código genético, el libro de instrucciones biológico que hace posible la vida, dentro de las células de todo ser vivo. Esto significa que puede adoptar distintas formas. La versión más conocida es la mediada por la enzima Cas9, que puede corregir errores o mutaciones en los genes cortando cadenas de ADN. Pero los virólogos como Zhao están más interesados en la prima menos famosa de Cas9, la enzima Cas13, que puede hacer lo mismo con el ARN. En las células humanas, las moléculas de ARN transportan las instrucciones del ADN para fabricar proteínas, pero el código genético de los virus de la gripe está compuesto en su totalidad por cadenas de ARN, una vulnerabilidad que Cas13 puede aprovechar.
"Cas13 puede dirigirse a estos virus de ARN e inactivarlos", explicó Zhao.
Las células humanas no producen de forma natural ni Cas9 ni Cas13; ambas enzimas se encuentran en los sistemas inmunitarios de bacterias y organismos microscópicos llamados ‘arqueas’, donde Cas13 les permite desactivar virus invasores llamados ‘fagos’. Zhao y un equipo más amplio de científicos están ideando un sistema innovador para conferir los mismos beneficios a los humanos.
Su idea, inicialmente desarrollada en el laboratorio como un nuevo antiviral COVID, consiste en desarrollar un aerosol nasal o una inyección que utilice nanopartículas lipídicas para enviar instrucciones moleculares a las células infectadas por la gripe en las vías respiratorias. Se trata de un proceso en dos fases. La primera molécula sería un ARNm que ordena a las células fabricar Cas13, y la segunda sería un ARN guía que dirige Cas13 a una parte específica del código de ARN del virus de la gripe.
"A continuación, Cas13 corta el ARN viral, interrumpiendo la capacidad de replicación del virus y deteniendo eficazmente la infección a nivel genético", explica Sharon Lewin, médico especialista en enfermedades infecciosas del Instituto Peter Doherty que dirige el proyecto.
Aunque el objetivo principal sería utilizar la tecnología para frenar las infecciones a corto plazo, Zhao también prevé que el aerosol se utilice para prevenir infecciones, por ejemplo durante una temporada de gripe especialmente virulenta. "Básicamente se prepararía a las células del tracto respiratorio para producir este Cas13, como primera capa de defensa", explica. "Es como el ejército: tendrías a esos soldados armados y listos para enfrentarse al enemigo".
El principal atractivo de esta idea es que Cas13 puede diseñarse, a través del ARN guía, para que se dirija a las denominadas regiones conservadas del código genético de la gripe. Se trata de segmentos conocidos de ARN que se encuentran en prácticamente todas las cepas de gripe y son cruciales para la supervivencia del virus. Los antivirales convencionales, como Tamiflu, solo atacan a determinadas cepas de la gripe, que adquieren resistencia rápidamente.
Los anticuerpos monoclonales también están diseñados para atacar regiones conservadas del código genético de la gripe, mientras que otros fármacos pretenden aumentar la producción de interferones, el sistema de alarma incorporado en el organismo que indica a las células inmunitarias que ataquen a un patógeno invasor.Dado que solamente la cepa A de la gripe mata entre 12,000 y 52,000 estadounidenses al año, dependiendo de la gravedad de la temporada gripel, la necesidad de mejores alternativas es evidente. Sin embargo, como señala Nicholas Heaton, catedrático de genética molecular y microbiología de la Universidad de Duke, todavía hay que superar numerosos obstáculos antes de que se puedan lanzar aerosoles o inyecciones nasales con CRISPR-Cas13.
"Me gusta la idea, pero se trata de introducir una proteína extraña procedente de una bacteria en el cuerpo de una persona", afirma. "Entonces, ¿el cuerpo dará una respuesta inmunitaria contra ella?". Heaton también advierte de los "efectos no deseados", es decir, la posibilidad de que un tratamiento con CRISPR se dirija inadvertidamente contra el ARN del propio organismo, además de contra un virus invasor.
En el Instituto Wyss de Ingeniería de Inspiración Biológica de la Universidad de Harvard ya se ha llevado a cabo una primera evaluación de la seguridad, en la que los científicos han utilizado células humanas de pulmón y vasos sanguíneos para crear un "pulmón en un chip". En el caso de las infecciones gripeles graves, la gripe invade y se replica dentro de unos sacos de aire microscópicos llamados alvéolos, por lo que este es un modelo útil para examinar si entrenar a estas células para que produzcan la enzima Cas13 puede ayudar a combatir la gripe grave.
Según Donald Ingber, director fundador del instituto y pionero de los modelos de pulmón en un chip, los estudios han demostrado que las células potenciadas con Cas13 pueden combatir diversas cepas de gripe, desde la cepa H1N1 responsable de la pandemia de gripe porcina de 2009 hasta la H3N2, responsable de un brote especialmente virulento de gripe estacional este invierno. Y no solo eso, sino que no parece haber consecuencias indeseadas. "No observamos ningún efecto indeseado, lo cual es asombroso", asegura Ingber. "Suprimimos la replicación viral, pero también las moléculas mediadoras de la inflamación que se segregan cuando los tejidos están infectados".
Aun así, los científicos se muestran comprensiblemente cautos. Ingber expone que no es tarea fácil encontrar la forma de administrar una nanopartícula lipídica que contenga las instrucciones para fabricar Cas13 directamente a las células de los alvéolos en las profundidades de los pulmones. Heaton también señala que cualquier antiviral que se dirija directamente a un virus puede contribuir a que el patógeno siga mutando, aunque se dirija a partes aparentemente integrales de su código genético. "Lo normal es que la naturaleza se las arregle", expresa. "Es como con la vieja película de Jurassic Park".
Heaton también está trabajando en formas alternativas de aprovechar el poder de CRISPR para atacar la gripe. Otra idea podría ser jugar a la defensiva, utilizando la enzima Cas9 para ajustar nuestro propio código genético y hacernos más resistentes a la gripe. "Todos tenemos genes que se expresan y que permiten al virus entrar en nuestras células y replicarse", explica. "Pero, ¿y si pudiéramos encontrar uno de estos factores genéticos clave que el virus realmente necesita y reducirlo un poco? ¿Hay algo en nuestra biología que podamos hacer con menos de lo que la gripe no puede?".
la gripe depende de un gen llamado SLC35A1, que garantiza la presencia de ciertos azúcares en el exterior de nuestras células. Según Heaton, este gen es el talón de Aquiles de la gripe."La gripe utiliza esos azúcares como receptor", explica. "Teóricamente, si se pudiera fabricar un inhibidor de ese gen y hacer que alguien lo inhalara, eso detendría esencialmente toda la gripe".
Por supuesto, dado que los mamíferos y la gripe llevan millones de años en una carrera biológica armamentística, es probable que la evolución ya hubiera eliminado el SLC35A1 si los humanos pudieran sobrevivir sin él. Sin embargo, Heaton no descarta un enfoque más matizado.
"¿Y si no eliminamos por completo este gen?", propone. "¿Y si solamente lo eliminamos o lo reducimos transitoriamente en una parte específica de nuestro cuerpo? ¿Se toleraría? Aún estamos en las primeras fases de estas tecnologías, pero me gusta la idea de encontrar genes que puedan restringir las capacidades del virus, y luego intentar ver si eso sería seguro."
Artículo originalmente publicado enWIRED. Adaptado por Mauricio Serfatty Godoy.