KRAS, el 'gen maldito' detrás de uno de cada cinco cánceres

La aprobación en Estados Unidos de un fármaco capaz de atacarlo tras ser considerado invulnerable durante 50 años abre las puertas a tratar otros tumores

Jon Garay

En las últimas semanas, la lucha contra el cáncer ha dado dos saltos hacia adelante de enorme calado. De un lado, la vacuna contra el ... melanoma basada en la tecnología del ARN mensajero, la misma que abrió las puertas a las primeras inoculaciones contra el covid. Al contrario que las vacunas tradicionales, esta no es preventiva y lo que consigue es reducir el riesgo de que el tumor reaparezca o se extienda. De otro, la aprobación en Estados Unidos de un fármaco contra el cáncer de páncreas. Lo fundamental de este último medicamento es que consigue atacar lo que los oncólogos han llamado durante los últimos 50 años como el 'gen maldito' . KRAS –abreviatura de oncogén homólogo al virus Kirsten de sarcoma de rata– está detrás del 90% de los tumores en el páncreas, el tercero más letal en la actualidad, causando unas 8.000 muertes anuales en España; y de uno de cada cinco cánceres.

¿Qué es?

El origen de todos los cánceres reside en una rebelión de unas células que se niegan a morir y siguen multiplicándose sin control. El organismo tiene mecanismos para contenerlas, pero terminan fallando. «KRAS es un protooncogén –un gen que participa en el crecimiento normal de las células– que forma parte de una familia más amplia llamada RAS. La proteína que codifica –también llamada KRAS– actúa como un interruptor molecular que transmite al interior de la célula señales relacionadas con la proliferación, la diferenciación y la supervivencia celular», explica la doctora Alameda. Esta multiplicación de las células es lo que nos permite, por ejemplo, crecer durante la infancia y la adolescencia, curar una herida o hacer frente a una infección. El problema llega cuando se produce de forma descontrolada.

«En condiciones normales, KRAS alterna entre un estado activo y otro inactivo. Las mutaciones oncogénicas –las que dan lugar al cáncer– reducen su capacidad para volver al estado inactivo y favorecen su acumulación en la forma activa. Como consecuencia, el interruptor permanece encendido de manera persistente, estimulando señales que favorecen la proliferación celular y el desarrollo tumoral», añade. Es algo así como un semáforo siempre en verde.

¿Por qué era invulnerable?

«Se conoce desde hace 50 años. Lo descubrió Mariano Barbacid en 1982», apunta Alberto Muñoz, que explica por qué ha sido tan difícil de atacar con fármacos durante tanto tiempo. «Cuando se fabrican medicamentos para bloquear la función de una proteína, tiene que incrustarse en ella. Al cambiar su forma, cambia su función. El problema de KRAS reside en que es como una esfera, lo que impedía incrustar una molécula. Al final se ha conseguido con el desarrollo de la ingeniería genética, la inteligencia artificial y la química en 3D».

El nuevo fármaco

«El tratamiento no actúa directamente sobre el gen, sino sobre la proteína que produce. Daraxonrasib es capaz de alterar la forma activa de KRAS –la que da vía libre a la proliferación celular– y sobre distintas variantes de la proteína», apunta la experta de la SEOM. El primer inhibidor de KRAS recibió el visto bueno de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) en 2021, «pero los resultados no fueron especialmente importantes», destaca Muñoz. El daraxonrasib, que se administra en forma de dos pastillas diarias, ha conseguido duplicar la tasa de supervivencia de los pacientes, que pasa de los 6,7 meses que se logran con la quimioterapia a los 13,2 meses. «La probabilidad de estar vivo del paciente durante un año se multiplica por tres», destaca el especialista de la Academia de Ciencias Médicas de Bilbao. Además, los efectos secundarios son inferiores a los de la quimio y también el número de pacientes que tienen que dejar el tratamiento por su toxicidad. «Son resultados de una magnitud poco habitual en el cáncer pancreático metastásico y resultan muy esperanzadores», subraya Alameda.

La importancia del avance

«La posibilidad de extender esta estrategia a otros tumores es muy atractiva porque KRAS es uno de los oncogenes –genes mutados que dan lugar cánceres– alterados con mayor frecuencia», apunta la oncóloga, que matiza no obstante que «una misma mutación puede comportarse y responder de forma diferente dependiendo del tumor y de su contexto biológico». «No solo son los resultados conseguidos, sino las puertas que se abren. Hasta ahora se ha testado el efecto de esta molécula por sí sola. En en teoría será mayor si se combina con la quimioterapia u otros tratamientos. Y si lo hacemos antes en el desarrollo de la enfermedad, sabemos por experiencia que el efecto es mucho mayor. Cuando se prueban nuevas moléculas, se hace en las peores situaciones, cuando no hay más alternativas, y a partir de ahí se traslada la investigación a las fases iniciales. Es probable que habiendo tenido éxito en la fase avanzada, el impacto será superior si se utiliza antes», remarca el oncólogo.

Ensayos en marcha

En estos momentos se están probando 79 fármacos similares en 238 ensayos clínicos en todo el mundo. Uno de los más prometedores ha usado el daraxonrasib contra el tipo de cáncer de pulmón más frecuente, el de células pequeñas. El del pulmón es el tumor más habitual junto al cáncer de mama y el que más muertes provoca. El medicamento logró reducir los tumores de los participantes en las pruebas en más de un 30%. Daraxonrasib ha sido desarrollado por una start-up llamada Revolution Medicines, pero detrás de muchas de estas investigaciones se encuentran gigantes como Eli Lilly, Pfizer, Amgen y AstraZeneca.

«No va a tener repercusiones en todos los tumores pero sí en al menos algunos muy importantes como el de pulmón o el de colon. Lo que ha supuesto es un punto de optimismo. Ha demostrado que podemos bloquear cualquier cosa, es cuestión de insistir e insistir», resume Muñoz.

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