Los medicamentos GLP-1 para el tratamiento de la obesidad muestran efectos diferentes entre individuos dependiendo de su genómica, según concluye un estudio publicado en Nature que explica que algunas personas pierdan más peso que otras y allana el camino a la medicina de precisión en el tratamiento de la obesidad, añadiendo en el futuro los marcadores epigenéticos en los tratamientos para bajar de peso.
Un equipo de científicos la compañía de test genéticos personalizados 23andMe ha realizado estudios de asociación del genoma completo empleando herramientas genéticas avanzadas (GWAS) en casi 28.000 personas tratadas con los fármacos agonistas del receptor GLP-1 tipo Ozempic e identifica variaciones en dos genes implicados en las vías hormonales intestinales que regulan el apetito y la digestión.
Explican que estas dos vías genéticas pueden contribuir a explicar por qué los efectos del mismo fármaco son distintos en unas personas o en otras, hasta hacer variar el peso final en casi un kilogramo con el mismo tratamiento, y también determinaría por qué algunas personas tienen más efectos adversos que otras a la medicación.
Si bien advierten de que los efectos de la genética parecen modestos, el trabajo encaja con la evidencia previa de que existe una gran variabilidad interindividual en la respuesta a estos fármacos (o cualquier otro tipo de intervención) y supone un paso hacia modelos más refinados de medicina de precisión en obesidad.
Los investigadores han encontrado, concretamente, una fuerte asociación entre una variante genética en el gen GLP-1R y mayor pérdida de peso tomando el fármaco, y algunas asociaciones entre variantes genéticas en los genes GLP-1R y GIPR y algunos de los efectos adversos de los fármacos para adelgazar".
Así, las variantes del gen GLP-1R, localizado en el cromosoma 6, podrían explicar en parte por qué algunas personas responden mejor a estos tratamientos, mientras que las variantes en el receptor GIPR podrían explicar por qué algunas personas presentan más efectos secundarios.
"Me parece un estudio (...) relevante porque encuentra asociaciones genéticas en GLP-1R y GIPR, es decir, en genes que codifican las dianas biológicas de semaglutida y tirzepatida, lo que aporta una plausibilidad mecanicista clara a los hallazgos", señala José M. Ordovás, investigador senior en el Jean Mayer USDA Human Nutrition Research Center on Aging de la Universidad Tufts de Boston (EE. UU.) y profesor de Nutrición y Genómica en la Universidad Tufts.
"La influencia genética detectada alcanza una significación estadística clara", y los autores muestran que un modelo combinado con variables clínicas y genéticas puede estratificar pacientes. No obstante, continúa este experto en SMC España, "eso no significa que la genética por sí sola justifique ya crear subgrupos clínicos o indicar pruebas genéticas rutinarias", explica.
"De hecho, el estudio indica que la mayor parte de la capacidad predictiva sigue viniendo de factores no genéticos como sexo, edad, diabetes tipo 2, tipo de fármaco, dosis y duración del tratamiento, (...) asociaciones genéticas robustas y biológicamente informativas, pero con utilidad individual limitada cuando se consideran de forma aislada".
Cristóbal Morales, responsable de la Unidad Salud Metabólica, Diabetes y Obesidad Hospital Vithas Sevilla y vocal de la Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad (SEEDO), dice que el estudio es "de una belleza extraordinaria", que "marca el inicio de una nueva era en la medicina basada en la integración de variables genéticas con variables clínicas que ya sabemos manejar en la consulta".
La investigación, por otra parte, "viene a respaldar lo que ya venimos diciendo: que la obesidad es una enfermedad muy compleja en la cual la genética tiene mucho que ver —no lo explica todo, pero sí una gran parte—" continúa Morales. "Arroja mucha luz sobre una preocupación habitual en la práctica clínica: cada persona responde de manera diferente. Nosotros hablamos de hiperrespondedores e hiporrespondedores, y además cada paciente presenta efectos secundarios distintos. Aquí, la genética podría explicar en parte ambas cuestiones".
"El estudio es muy relevante y pertinente porque aporta claridad a una problemática actual en consulta. Esto se enmarca en lo que denominamos medicina de precisión, un auténtico sueño: que en el futuro el apoyo genético nos permita elegir el mejor fármaco o diseñar el tratamiento más adecuado para cada persona según su perfil genético".
En el futuro, utilizaremos variables clínicas predictoras tanto de la eficacia del tratamiento como de los efectos secundarios, junto con variables biológicas. Estamos en el inicio, en el despertar, de una nueva medicina: la medicina de precisión.
"No obstante, la genética no lo es todo. Como hemos dicho, se trata de una enfermedad muy compleja. Con los datos actuales, sabemos que variables biológicas como el sexo (las mujeres pierden más peso), la presencia de diabetes tipo 2 (las personas con diabetes pierden menos peso), la edad (a mayor edad, menor pérdida de peso) o el hígado graso (también asociado a menor pérdida) influyen significativamente".
"Se dibuja, desde mi punto de vista, un futuro muy interesante. Es un hito poder anticiparnos mediante la farmacogenómica y aplicar una medicina de precisión en la elección del tratamiento, así como en la mejor forma de utilizarlo, diferenciando entre respondedores y no respondedores, y entre quienes presentan más o menos efectos secundarios".
"Actualmente contamos con dos fármacos en el mercado con altísima eficacia y buenos perfiles de seguridad, considerados esenciales y que sontirzepatida (Mounjaro) y semaglutida (Wegovy). En el futuro aparecerán nuevas moléculas con distintos mecanismos de acción, lo que hará aún más importante el apoyo de la genética para seleccionar el mejor tratamiento, siempre en combinación con el fenotipo o las características clínicas del paciente".
Dolores Corella, investigadora del CIBEROBN y catedrática de Medicina preventiva en la Universidad de Valencia, coincide en que las conclusiones de este estudio deben replicarse en otros estudios antes de incluirlo en la práctica clínica, ya que no es un ensayo clínico, pero sus implicaciones son relevantes.
"Aporta nueva evidencia de cómo las variantes genéticas pueden determinar los efectos del mismo fármaco haciendo que sean más efectivos en algunas personas que en otras: (...) es casi un kilo de diferencia lo que se pierde más de peso con el mismo tratamiento y la misma duración. Si se encuentran otras variantes genéticas, el efecto puede ser acumulativo", agrega.
"El estudio confirma que hay base biológica y farmacogenética en la respuesta a GLP-1, pero también que la variabilidad clínica es multifactorial", añade Ana Belén Crujeiras, directora del grupo de investigación de Epigenómica en el grupo de Endocrinología y Nutrición del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago (IDIS) y miembro CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CIBERobn).
"Aporta una evidencia muy relevante como punto de partida hacia la medicina personalizada en obesidad", aunque subraya que "hoy por hoy es mucho más útil y eficiente ajustar el tratamiento según variables clínicas (dosis, adherencia, comorbilidades, edad, sexo) que basarse en test genéticos. La genética puede aportar información complementaria en el futuro, pero su utilidad clínica actual es limitada". Además, desde una visión moderna de la obesidad, los factores ambientales, que actúan también vía mecanismos epigenéticos, siguen siendo los principales determinantes y, por tanto, el principal objetivo terapéutico.
"En este momento la prioridad no debería ser generalizar el uso de test genéticos, sino desarrollar enfoques más completos que integren datos clínicos, factores ambientales y, probablemente, marcadores epigenéticos, ya que estos últimos reflejan mejor la interacción entre el entorno y la biología de cada paciente".
"Las implicaciones prácticas de los hallazgos están algo sobrevaloradas en la interpretación final", puntualiza Josefa García Barrado, profesora titular de Farmacología e investigadora del grupo Neuroendocrinología y Obesidad de la Universidad de Salamanca.
"Aunque se identifican asociaciones genéticas, los tamaños del efecto son modestos y escasos y, desde el punto de vista clínico, su utilidad inmediata parece limitada. Factores no genéticos como la edad, el sexo, la situación metabólica basal, la adherencia o la tolerancia al tratamiento probablemente tengan un peso mayor y, además, son variables más accesibles y aplicables en la toma de decisiones clínicas habitual", prosigue.
"Por ello, aunque el estudio resulta interesante desde el punto de vista biológico y puede ser útil para generar hipótesis o para futuros modelos predictivos más completos, los resultados por sí solos todavía no justifican una aplicación clínica directa ni el uso rutinario de pruebas genéticas para guiar el tratamiento", finaliza.
Qiaojuan Jane Su et al. Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects. Nature https://www.nature.com/articles/s41586-026-10330-z
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