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Un estudio con participación española ha descubierto en ratones que la semaglutida es capaz de mejorar el estado del hígado graso no alcohólico no solo a través de la pérdida de peso, sino también de forma independiente, lo que explicaría el hecho de que algunos pacientes mejoren sin apenas adelgazar.
Un estudio preclínico explica cómo el hígado mejora con la molécula del Ozempic, la semaglutida. Combinando varios modelos de ratón con enfermedad hepática metabólica, manipulación genética y análisis moleculares avanzados, los investigadores han podido explica por primera vez un mecanismo biológico que se conocía pero que llevaba años sin resolverse, y aporta evidencia científica sólida a la idea de que la semaglutida no solo mejora el hígado porque el paciente adelgaza, sino también porque actúa sobre la señalización celular dentro del propio hígado. De confirmarse este experimento en humanos, supondría una nueva posible indicación de los fármacos antiobesidad más allá de la pérdida de peso.
Estudios clínicos previos ya habían apuntado de que la semaglutida podía mejorar el hígado graso, también conocido como esteatohepatitis, una forma grave de enfermedad hepática, y algunos marcadores de daño hepático detectables en análisis de sangre muy conocidos en clínica. Los médicos también han visto que parte de ese beneficio no se puede atribuir por completo a cuánto peso pierde el paciente, porque el daño hepático se reduce pesando lo mismo.
"La novedad de este trabajo es que aporta una explicación biológica plausible: en ratones, el fármaco parece actuar sobre un grupo muy concreto de células del hígado, las células endoteliales sinusoidales hepáticas, y desde ahí modula la inflamación, esteatosis y fibrosis", explica en SMC España José Pablo Miramontes González, médico internista en el servicio de Medicina Interna del Hospital Río Hortega, en Valladolid.
"El beneficio va más allá de medir el éxito de estos tratamientos solo por los kilos perdidos, hecho habitual por otro lado. Puede haber pacientes cuyo hígado mejore aunque la pérdida de peso sea modesta.
"No decimos que la pérdida de peso no sea importante, ya que muchas cosas mejoran cuando los pacientes adelgazan", señalan los autores, que publican los resultados en Cell Metabolism. "Pero ahora sabemos que el peso no debería ser la única medida de éxito, porque los medicamentos GLP-1, cuya estructura está diseñada para imitar a una hormona natural del cuerpo llamada GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1, de ahí su nombre), mejorarán la salud del hígado independientemente de si el paciente pierde peso o no".
"Se trata de una explicación experimental muy sólida que ahora debe confirmarse en humanos", señala Miramontes. "Aunque el mecanismo propuesto es convincente, todavía no puede darse por completamente cerrado. El estudio identifica como nodo clave a ciertas células endoteliales del hígado, pero aún queda por aclarar cuánto del beneficio deriva de una acción estrictamente local y cuánto depende de cambios sistémicos asociados al tratamiento.
Francisco Jesús Gómez Delgado, jefe del servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario de Jaén, profesor asociado de Medicina en la Universidad de Jaén y miembro del Grupo de Diabetes, Obesidad y Nutrición de la Sociedad Española de Medicina Interna, añade que el trabajo explica mecanismos patogénicos y fisiopatológicos complejos y desconocidos (...) de la hipótesis según la cual la vía del GLP-1 favorece una mejora en la enfermedad metabólica hepática (EMH) más allá de la pérdida de peso y el exceso de adiposidad.
"El hallazgo central de este trabajo muestra que la semaglutida puede mejorar inflamación, esteatosis y fibrosis hepática mediado por los receptores GLP-1 localizados en células endoteliales sinusoidales del hígado, las llamadas LSEC, constituyendo la primera evidencia al respecto para explicar los mecanismos biológicos que explicarían este efecto".
"Este hallazgo encaja perfectamente con lo que ya veníamos viendo en la clínica", apunta. Ensayos clínicos previos con liraglutida y semaglutida nos habían mostrado mejoras en inflamación hepática y resolución de la EMH, pero siempre nos quedaba la duda de si eso era simplemente porque el paciente perdía peso y se reducía el exceso de adiposidad. Este estudio nos ayuda a resolver ese misterio y nos explica que el hígado se beneficia metabólicamente del agonismo sobre GLP-1 independientemente de la pérdida de peso, gracias al efecto en este caso de semaglutida sobre las células endoteliales del hígado, las LSEC".
Coincide en que la principal implicación es que "no deberíamos medir el éxito terapéutico solo en kilos perdidos; la enfermedad metabólica hepática puede mejorar aunque la pérdida de peso no sea especialmente significativa. Eso es especialmente relevante en una enfermedad como la EMH, donde lo que realmente nos preocupa no es solo la grasa hepática, sino la inflamación, la cicatrización y el riesgo de progresión a fibrosis avanzada o cirrosis".
Apunta también que hay que ser cautos con los resultados puesto que se trata de un experimento realizado sobre animales, no en humanos, y trasladar eso a la práctica clínica requiere confirmación en ensayos clínicos.
"Otra hipótesis que queda aún por demostrar es otra idea planteada en este trabajo y que indica que podrían bastar dosis más bajas para tratar la enfermedad metabólica hepática. Dicho esto, todavía no cambia por sí solo la práctica clínica, para eso necesitamos confirmación en humanos y, sobre todo, estudios que relacionen dosis, respuesta hepática y evolución de la fibrosis".
Este experto subraya que no debemos sobreinterpretar los resultados del estudio: "todavía necesitamos ver si ese mecanismo se comporta igual en humanos y si realmente permite tratar la EMH con menos dosis o con estrategias más selectivas. Es un avance muy importante, pero aún preclínico".
Cell Metabolism https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.03.011
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